CRI · 반복투여 · 약력학에서 치료 용법 설계까지

0-1 t½ — 혈장 약물 농도가 절반이 되는 데 걸리는 시간

CKUCUDAS 140 mg를 정맥 내 단회 주사하고 시간에 따른 혈장 약물 농도를 측정했습니다.

> 임의의 시점을 잡고, 약물 농도가 반으로 감소하는 데 걸리는 시간을 확인해 보세요.

CKUCUDAS의 반감기가 일정하다는 것은 약물의 제거 속도가 약물의 농도에 비례한다는 뜻입니다.
이를 1차 제거 (1st-order elimination) 반응이라고 합니다.
1차 반응은 y축을 로그로 바꾸었을 때 그래프의 기울기가 일정합니다.

반감기가 5번 지나면, 정의상 (1/2)^5 = 3%만 남게 됩니다. 약물 투여량 대비 3%만 남는 것이지요. 이 정도의 약물은 실질적으로 신체에 영향을 미치기 어렵습니다. 따라서 약동학적으로 약물 반감기가 5회 지나고 나면 약물이 완전히 제거되었다고 간주합니다.

0-2 AUC — 곡선 아래 면적 = 총 노출량

약물이 체내에서 충분한 효과를 보이려면: 1)농도가 높아야 하고, 2)오래 지속되어야 합니다. 이는 곧 약물의 총 노출량(exposure)을 의미합니다.
약물의 총 노출량은 농도-시간 그래프에서 시간축(h)과 농도축(mg/L)을 곱해서 구합니다. 그래프에서는 곡선 아래 면적(Area under the curve)에 해당하므로, 줄여서 AUC라고 부릅니다.

측정은 24시간에서 끝났지만 농도는 계속 지수적으로 감소합니다. 그 꼬리 면적은 마지막 농도와 반감기로부터 계산되며, 여기서는 전체의 6%에 해당합니다.

0-3 CL — 약물이 완전히 제거되는 혈장의 부피

간, 신장에서는 혈장 내 약물을 일정 비율로 제거합니다.
1차 제거 반응에서, 약물 제거 속도(R_el)는 혈장 약물 농도(C)에 비례합니다.
R_el는 시간당 질량, C는 농도의 단위입니다. R_el/C을 하면 시간당 완전히 제거되는 혈장의 부피가 되는데, 이를 청소율(Clearance; CL)이라 합니다(R_el/C = CL).

단위시간당 제거되는 약물 양은 약물 제거 속도(elimination rate; R_el)라고 합니다.
정의상, 청소율에 혈장 농도를 곱하면 제거 속도가 됩니다 (R_el = CL · C). 이 식을 0→∞ 시간에 대해 적분하면 좌변은 제거된 약물 양 = 투여한 약물 용량(Dose)이되고, 우변은 CL · AUC가 됩니다. 이렇게 다음 식이 도출됩니다:

위 관계식을 통해, 약물 CKUCUDAS에 대한 환자의 청소율 CL을 구할 수 있습니다.

약물 투여 용량(Dose)이 달라지더라도 청소율(CL)은 영향을 받지 않고 일정합니다. 혈장 약물 농도가 높아져서 더 많은 양이 제거되더라도, 높은 혈장 농도로 나누기 때문에 여과되는 혈장 부피는 일정한 것입니다.

단, 간과 신장의 기능이 떨어지면 청소율도 떨어지게 되는데, 약물의 배설이 지연되는 만큼 약물의 노출량(AUC)도 늘어나게 됩니다. 노출량을 유지하고자 한다면 투여 용량을 조절해야 합니다.

0-4 Vd — 약물의 분포 정도

약물이 혈장, ECF, 깊은 조직, 지방 조직 등 어느 범위까지 분포하는지 어떻게 구할 수 있을까요? 투여한 약물 용량(Dose)을 투여 직후(t=0) 혈장 약물 농도(C0)로 나누면 약물이 분포하는 용적(부피)이 나옵니다. 이 용적을 분포 용적(Vd)이라 합니다.

물론 실제 조직 내 농도가 아닌 혈장 약물 농도만을 가지고 구했기 때문에, Vd는 가상의 계산값일 뿐입니다. 그러나 약물이 혈관 안팎에 분포하는 경향을 보여 주는 유용한 지표입니다.

Vd가 혈장 부피(체중의 5%)에 가까울수록 실제로 혈장 내에 많이 분포합니다.
Vd가 커지면 커질수록 혈장 바깥, 즉 조직에 많이 분포합니다.

1-1 CKUCUDAS의 약리학적 지표

위 CKUCUDAS의 농도-시간 데이터를 통해 다음 약리학적 지표를 구했습니다. 이것들을 이용해서 적절한 혈장 약물 농도를 유지시켜 봅시다.

1-2 주입 속도 R_in

앞서 약물이 제거되는 속도는 제거 속도(elimination rate; R_el)라고 했습니다(R_el = CL · C 관계식도 떠올려 봅시다).
반면 약물이 CRI를 통해 주입되는 속도는 주입 속도(infusion rate; R_in)라고 합니다.
항정 상태는 정의상 R_in = R_el 이므로, 다음 식이 성립합니다.

CKUCUDAS의 치료범위는 10–80 mg/L입니다.
안전한 치료를 위해 목표 Css를 설정하고, 환자에서 약물의 CL를 알고 있다면, Css를 달성하기 위한 약물 주입 속도를 결정할 수 있습니다.

1-3 C_ss에 도달하는 데 걸리는 시간

약물이 완전히 제거되는 데 5 반감기가 걸린다고 했었습니다.
반대로 CRI에서 약물이 Css에 도달하는 데에도 5 반감기가 걸립니다. 왜 그럴까요?

CKUCUDAS 약물에 파란색, 주황색 형광 표지를 한 후, 각각 CKUCUDAS-1, CKUCUDAS-2로 명명했습니다.
CKUCUDAS-1을 CRI로 투여하여 항정상상태에 도달해 있을 때, CKUCUDAS-1 투여를 중단하고 동시에 CKUCUDAS-2를 동량 투여하기 시작했습니다.
이때 시간에 따른 두 약물의 농도 변화를 살펴보세요.

• CKUCUDAS-1은 끊긴 순간부터 매 반감기마다 절반씩 제거됩니다.
• 둘은 형광 표지만 다르지, 같은 약물입니다. 투여 속도는 일정하므로 두 약물의 총량은 C_ss로 변하지 않습니다.
• 따라서 CKUCUDAS-1이 제거되는 만큼 정확히 CKUCUDAS-2가 채워집니다.
  즉, CKUCUDAS-2는 Css에 도달할 때까지 매 반감기마다 절반씩 채워집니다.
• 5 반감기가 지나면 CKUCUDAS-1은 3%만 남고(2⁻⁵), CKUCUDAS-2는 Css의 97%에 도달합니다.

CKUCUDAS-1이 없는 상태에서 CKUCUDAS-2 CRI를 시작했을 때도 마찬가지입니다.
CRI시 Css에 도달하는 시간은 약물 용량, 주입 속도, 목표 Css 값과 상관없이 항상 5 반감기입니다.

1-4 Loading dose — 기다리지 않고 바로 목표에 올리기

t_ss가 30시간이면 너무 깁니다. 목표 농도에 즉시 올리려면 IV bolus를 먼저 주면 됩니다. 이것이 loading dose(LD)입니다. Vd = Dose / C 를 뒤집으면:

슬라이더로 LD를 바꿔 보고, 정확할 때·모자랄 때·넘칠 때 각각 어떻게 되는지 확인하세요.

LD가 정확히 맞으면 CRI가 시작하자마자 제거되는 양만큼만 채우면 되므로, t=0부터 쭉 목표 농도가 유지됩니다. 모자라면 서서히 올라가고, 넘치면 서서히 내려가 결국 같은 목표로 수렴합니다.

2-1 왜 축적되고, 왜 멈추는가

점선은 개별 투여분이 각자 사라지는 모습이고, 실선은 그 합 — 실제 혈장 농도입니다.

• 실제 농도는 앞선 용량들이 누적되므로 계속 올라갑니다.
• 하지만 각 용량은 5 반감기가 지나면 남는 것이 없습니다.
• 따라서 첫 투여로부터 5 반감기가 지나면 더 보탤 과거가 없어져 정상상태에 이릅니다.
• 투여 간격 τ를 바꿔도 정상상태 도달 시간은 5 반감기로 변하지 않습니다. 직접 확인해 보세요.

2-2 반복투여에서도 loading dose는 똑같이 작동한다

peak와 trough가 생기는 것만 빼면, 거시적으로 약물의 행동은 CRI와 같습니다. 첫 회만 LD로 주면 첫 투여부터 정상상태가 됩니다.

다만 peak와 trough가 있으므로 목표로 삼는 것은 그 사이의 평균 농도, C_avg,ss가 됩니다. LD = V_d × C_avg,ss.

2-3 C_avg,ss는 산술평균이 아니라 AUC로 정의된다

C_avg,ss는 C_max,ss와 C_min,ss의 산술평균이 아닙니다. 노출량, 즉 한 주기의 AUC로 정의됩니다.

개념적으로는 아래에서 위쪽 면적과 아래쪽 면적을 같게 만드는 수평선입니다. τ를 바꿔 보면 두 면적이 항상 같게 유지되는 것을 볼 수 있습니다.

산술평균 (C_max+C_min)/2 와 비교해 보세요. 곡선이 지수적으로 떨어지므로 실제 평균은 항상 산술평균보다 낮습니다.

2-4 반복투여의 정상상태 공식

F는 bioavailability(생체이용률)입니다. 정맥이 아닌 경로(SC, IM, PO)로 투여하면 약물 소실이 일어납니다 — 100% 흡수되지 않기도 하고, 위산·장내 세균총· first-pass metabolism·투여 조직에서의 대사가 개입합니다. IV를 F = 1로 정의하고 다른 경로는 상대적으로 결정됩니다.

τ는 dosing interval(투여 간격)입니다. 같은 용량이라도 더 자주 주면 더 잘 축적되어 C_avg,ss가 올라갑니다. 슬라이더로 확인해 보세요.

흡수 속도 k_a를 낮춰 보세요. 경구 투여는 흡수에 시간이 걸리므로 peak가 완만해지고 trough가 올라갑니다 — AUC(따라서 C_avg,ss)는 그대로인데 fluctuation만 줄어듭니다. 서방정(ER)이 정확히 이 일을 합니다.

3-1 처방 설계 — Regimen designer

CKUCUDAS의 안전역을 높이고 경구제로 만들어 약물 X를 개발했습니다. 아래 지표를 보고 투여 전략을 세워 보세요.

1. 목표 C_avg,ss를 정한다 — 처음에는 MEC와 MTC의 기하평균에서 출발하면 좋습니다.
2. 투여 간격 τ를 정한다 — 환자·보호자가 지시를 지킬 수 있어야 합니다(compliance).
3. C_avg,ss 공식으로 그 τ에 맞는 1회 용량을 구한다.
4. 결과인 C_max,ss와 C_min,ss가 치료범위 안에 있는지 확인한다.

위 공식은 흡수가 순간적으로 일어난다고 가정합니다(IV bolus 기준). 그래서 아래 designer는 기본으로 “즉시흡수 근사”가 켜져 있습니다 — 공식과 숫자가 정확히 일치합니다. 그 스위치를 끄면 실제 경구 흡수(k_a)가 반영되어 peak가 낮아지고 trough가 올라갑니다. 즉 이 공식은 C_max를 과대추정하는 안전측 근사입니다.

메모 — 시트의 가상 약물. 안전역이 9배로 넓어 τ 선택의 여유가 있다.

3-2 정리 — 무엇이 무엇을 정하는가