CRI · 반복투여 · 약력학에서 치료 용법 설계까지

0-1 t½ — 혈장 약물 농도가 절반이 되는 데 걸리는 시간

CKUCUDAS 140 mg를 정맥 내 단회 주사하고 시간에 따른 혈장 약물 농도를 측정했습니다.

> 임의의 시점을 잡고, 약물 농도가 반으로 감소하는 데 걸리는 시간을 확인해 보세요.

CKUCUDAS의 반감기가 일정하다는 것은 약물의 제거 속도가 약물의 농도에 비례한다는 뜻입니다.
이를 1차 제거 (1st-order elimination) 반응이라고 합니다.
1차 반응은 y축을 로그로 바꾸었을 때 그래프의 기울기가 일정합니다.

0-2 AUC — 곡선 아래 면적 = 총 노출량

약물이 체내에서 충분한 효과를 보이려면: 1)농도가 높아야 하고, 2)오래 지속되어야 합니다. 이는 곧 약물의 총 노출량(exposure)을 의미합니다.
약물의 총 노출량은 농도-시간 그래프에서 시간축(h)과 농도축(mg/L)을 곱해서 구합니다. 그래프에서는 곡선 아래 면적(Area under the curve)에 해당하므로, 줄여서 AUC라고 부릅니다.

측정은 24시간에서 끝났지만 농도는 계속 지수적으로 감소합니다. 그 꼬리 면적은 마지막 농도와 반감기로부터 계산되며, 여기서는 전체의 6%에 해당합니다.

0-3 CL — 단위시간에 깨끗해지는 혈장 부피

간, 신장에서는 혈장 내 약물을 일정 비율로 제거합니다.
1차 제거 반응에서, 약물 제거 속도(R_el)는 혈장 약물 농도(C)에 비례합니다.
R_el는 시간당 질량, C는 농도의 단위입니다. R_el/C을 하면 시간당 완전히 여과되는 혈장의 부피가 되는데, 이를 청소율(Clearance; CL)이라 합니다.

정의상 청소율에 혈장 농도를 곱하면 단위시간당 제거되는 양이 됩니다 (R_el = CL · C). 이 식을 0→∞ 시간에 대해 적분하면 좌변은 결국 투여한 용량 전부가 되고, 우변은 CL · AUC가 됩니다. 따라서:

CL는 약물의 투여 용량(dose)에 영향을 받지 않습니다. 혈장 약물 농도가 높아져서 더 많은 양이 제거되더라도, 높은 혈장 농도로 나누기 때문에 여과되는 혈장 부피는 일정한 것입니다.
단, 간과 신장의 기능이 떨어지면 CL도 떨어지게 됩니다.

0-4 Vd — 농도를 만드는 “겉보기” 통의 크기

투여 직후(t=0) 농도를 읽으면, 약이 즉시 균일하게 섞였다고 가정할 때의 통 크기가 나옵니다.

그런데 이 “부피”는 실재하지 않습니다. 같은 1 mg을 넣었을 때 세 약물의 혈장 농도를 비교해 보세요 — 조직에 많이 숨는 약일수록 혈장 농도가 낮게 나오고, Vd는 그만큼 크게 계산됩니다.

임상적으로 Vd가 하는 일은 세 가지입니다. ① loading dose를 정한다(다음 섹션). ② Vd가 크면 약이 조직에 숨어 있어 혈액투석으로 제거되지 않는다(디곡신). ③ 부종·비만·소아처럼 체액 구획이 달라지면 Vd가 변해 초기 용량이 바뀐다.

1-1 약물 B의 지표

섹션 0에서 구한 값입니다. 이제부터 이 네 숫자만 씁니다.

Vd는 이 실습 전체에서 하나의 값만 씁니다 — 1-4에서 loading dose를 구할 때도 그대로 재사용합니다.

1-2 목표 농도를 유지하는 주입 속도 R_in

정상상태에서는 들어오는 속도와 나가는 속도가 같습니다. 즉 R_in = R_el = CL · C 이므로:

약물 B의 치료범위는 10–80 mg/L입니다. 기하평균은 √(10×80) = 28 mg/L이지만, 여기서는 조금 더 보수적으로 C_ss = 20 mg/L를 목표로 잡겠습니다. 이 농도를 유지하려면 R_in을 얼마로 설정해야 할까요?

1-3 C_ss에 도달하는 데 걸리는 시간 t_ss

왜 “5 반감기”인지 실험으로 보겠습니다. B-1과 B-2는 같은 약물입니다. 구분하려고 B-1은 파란색, B-2는 주황색으로 형광 표지했습니다.

파란색 B-1을 CRI로 투여해 이미 정상상태에 있습니다. 어느 시점에 B-1을 끊고, 동시에 같은 주입 속도로 주황색 B-2를 투여합니다. 재생 버튼을 눌러 보세요.

• B-1은 끊긴 순간부터 매 반감기마다 남은 양의 절반씩 사라집니다.
• 둘은 같은 약물이므로 총량은 계속 C_ss로 일정합니다.
• 그렇다면 B-1이 사라진 만큼 정확히 B-2가 채워진 것입니다. 즉 B-2는 목표까지 남은 격차를 매 반감기마다 절반씩 메웁니다.
• 5 반감기가 지나면 B-1은 3%만 남고(2⁻⁵), B-2는 목표의 97%에 도달합니다.

B-2의 곡선은 아무것도 없는 상태에서 CRI를 시작했을 때의 곡선과 완전히 같습니다. 그래서 정상상태 도달 시간은 용량·주입속도·목표농도와 무관하게 언제나 5 반감기입니다.

1-4 Loading dose — 기다리지 않고 바로 목표에 올리기

t_ss가 30시간이면 너무 깁니다. 목표 농도에 즉시 올리려면 IV bolus를 먼저 주면 됩니다. 이것이 loading dose(LD)입니다. Vd = Dose / C 를 뒤집으면:

슬라이더로 LD를 바꿔 보고, 정확할 때·모자랄 때·넘칠 때 각각 어떻게 되는지 확인하세요.

LD가 정확히 맞으면 CRI가 시작하자마자 제거되는 양만큼만 채우면 되므로, t=0부터 쭉 목표 농도가 유지됩니다. 모자라면 서서히 올라가고, 넘치면 서서히 내려가 결국 같은 목표로 수렴합니다.

2-1 왜 축적되고, 왜 멈추는가

점선은 개별 투여분이 각자 사라지는 모습이고, 실선은 그 합 — 실제 혈장 농도입니다.

• 실제 농도는 앞선 용량들이 누적되므로 계속 올라갑니다.
• 하지만 각 용량은 5 반감기가 지나면 남는 것이 없습니다.
• 따라서 첫 투여로부터 5 반감기가 지나면 더 보탤 과거가 없어져 정상상태에 이릅니다.
• 투여 간격 τ를 바꿔도 정상상태 도달 시간은 5 반감기로 변하지 않습니다. 직접 확인해 보세요.

2-2 반복투여에서도 loading dose는 똑같이 작동한다

peak와 trough가 생기는 것만 빼면, 거시적으로 약물의 행동은 CRI와 같습니다. 첫 회만 LD로 주면 첫 투여부터 정상상태가 됩니다.

다만 peak와 trough가 있으므로 목표로 삼는 것은 그 사이의 평균 농도, C_avg,ss가 됩니다. LD = V_d × C_avg,ss.

2-3 C_avg,ss�� 산술평균이 아니라 AUC로 정의된다

C_avg,ss는 C_max,ss와 C_min,ss의 산술평균이 아닙니다. 노출량, 즉 한 주기의 AUC로 정의됩니다.

개념적으로는 아래에서 위쪽 면적과 아래쪽 면적을 같게 만드는 수평선입니다. τ를 바꿔 보면 두 면적이 항상 같게 유지되는 것을 볼 수 있습니다.

산술평균 (C_max+C_min)/2 와 비교해 보세요. 곡선이 지수적으로 떨어지므로 실제 평균은 항상 산술평균보다 낮습니다.

2-4 반복투여의 정상상태 공식

F는 bioavailability(생체이용률)입니다. 정맥이 아닌 경로(SC, IM, PO)로 투여하면 약물 소실이 일어납니다 — 100% 흡수되지 않기도 하고, 위산·장내 세균총· first-pass metabolism·투여 조직에서의 대사가 개입합니다. IV를 F = 1로 정의하고 다른 경로는 상대적으로 결정됩니다.

τ는 dosing interval(투여 간격)입니다. 같은 용량이라도 더 자주 주면 더 잘 축적되어 C_avg,ss가 올라갑니다. 슬라이더로 확인해 보세요.

흡수 속도 k_a를 낮춰 보세요. 경구 투여는 흡수에 시간이 걸리므로 peak가 완만해지고 trough가 올라갑니다 — AUC(따라서 C_avg,ss)는 그대로인데 fluctuation만 줄어듭니다. 서방정(ER)이 정확히 이 일을 합니다.

3-1 Therapeutic window는 어디서 오는가

MEC와 MTC는 임의로 그은 선이 아닙니다. 농도-효과 곡선과 농도-독성 곡선에서 유도된 지점입니다. 아래 기본값은 MEC = 효과 20% 지점, MTC = 독성 위험 10% 지점이 되도록 잡혀 있고, 슬라이더로 곡선 모양을 직접 바꿀 수 있습니다.

Hill 계수 n을 키워 보세요. 곡선이 급해질수록 “효과 있음”과 “독성”의 경계가 가팔라져서 용량 조절의 여유가 줄어듭니다. EC50이 MTC에 가까워지면 치료범위 자체가 사라집니다 — 창을 만드는 것은 두 곡선의 간격입니다.

3-2 처방 설계 — Regimen designer

약물 B의 안전역을 높이고 경구제로 만들어 약물 X를 개발했습니다. 아래 지표를 보고 투여 전략을 세워 보세요.

1. 목표 C_avg,ss를 정한다 — 처음에는 MEC와 MTC의 기하평균에서 출발하면 좋습니다.
2. 투여 간격 τ를 정한다 — 환자·보호자가 지시를 지킬 수 있어야 합니다(compliance).
3. C_avg,ss 공식으로 그 τ에 맞는 1회 용량을 구한다.
4. 결과인 C_max,ss와 C_min,ss가 치료범위 안에 있는지 확인한다.

위 공식은 흡수가 순간적으로 일어난다고 가정합니다(IV bolus 기준). 그래서 아래 designer는 기본으로 “즉시흡수 근사”가 켜져 있습니다 — 공식과 숫자가 정확히 일치합니다. 그 스위치를 끄면 실제 경구 흡수(k_a)가 반영되어 peak가 낮아지고 trough가 올라갑니다. 즉 이 공식은 C_max를 과대추정하는 안전측 근사입니다.

메모 — 시트의 가상 약물. 안전역이 9배로 넓어 τ 선택의 여유가 있다.

3-3 정리 — 무엇이 무엇을 정하는가