이해하는 약동학 실습 섹션 III — CRI, Intermittent dosing, PD

CRI · 반복투여 · 약력학에서 치료 용법 설계까지

이 실습은 개념을 이해하는 것을 목표로 합니다. 문제풀이는 그걸 돕기 위한 도구일 뿐입니다. 채점은 없습니다 — 값을 넣어 보고, 슬라이더를 흔들어 보고, 곡선이 어떻게 반응하는지 보세요.

시나리오. 여러분은 신약 약물 B를 개발했습니다. 70 kg 성인에게 140 mg(2 mg/kg)을 정맥 단회 투여하고 24시간 동안 혈장 농도를 측정했습니다. 약물 B의 최소 효과 농도(MEC)는 10 mg/L, 최소 독성 농도(MTC)는 80 mg/L입니다. 이 데이터 하나로 어디까지 갈 수 있는지 보겠습니다.

SECTION 0 데이터에서 네 개의 지표를 꺼낸다

약동학의 실용적인 뼈대는 네 개입니다 — t½(반감기), AUC(총 노출량), CL(청소율), Vd(분포용적). 이 네 개만 있으면 나머지는 전부 계산됩니다. 여기서는 각각을 그래프에서 직접 꺼내 봅니다.

0-1 t½ — 농도가 절반이 되는 데 걸리는 시간

아래는 약물 B의 실측 농도-시간 데이터입니다. 곡선 위 아무 시점에서나 출발해서 농도가 절반으로 떨어지는 데 걸리는 시간을 재 보세요. 슬라이더로 출발 시점을 옮길 수 있습니다.

y축을 로그로 바꿔 보세요. 곡선이 직선이 되면 1차 소실(농도에 비례해 제거)입니다. 직선의 기울기가 일정하다는 것과 반감기가 일정하다는 것은 같은 말입니다.

0-2 AUC — 곡선 아래 면적 = 총 노출량

AUC는 시간축(h)과 농도축(mg/L)의 곱이므로 생물학적으로는 총 노출량(exposure)을 뜻합니다. 아무리 고농도라도 금방 빠지면 효과가 떨어지고, 오래 노출되어도 저농도면 효과가 떨어지겠지요. 슬라이더로 적분 구간을 넓혀 보세요.

측정은 24시간에서 끝났지만 농도는 계속 지수적으로 감소합니다. 그 꼬리 면적은 마지막 농도와 반감기로부터 계산되며, 여기서는 전체의 6%에 해당합니다.

0-3 CL — 단위시간에 깨끗해지는 혈장 부피

정의상 청소율에 혈장 농도를 곱하면 단위시간당 제거되는 양이 됩니다 (Rel = CL · C). 이 식을 0→∞ 시간에 대해 적분하면 좌변은 결국 투여한 용량 전부가 되고, 우변은 CL · AUC가 됩니다. 따라서:

Dose = CL × AUC(0→∞)   ⟹   CL = Dose / AUC

용량 슬라이더를 흔들어 보세요. 용량을 두 배로 하면 AUC도 두 배가 되지만 CL은 꼼짝하지 않습니다. CL은 농도나 용량이 아니라 장기(간·신)의 처리 능력이기 때문입니다. 이것이 1차 동태의 핵심입니다.

0-4 Vd — 농도를 만드는 “겉보기” 통의 크기

투여 직후(t=0) 농도를 읽으면, 약이 즉시 균일하게 섞였다고 가정할 때의 통 크기가 나옵니다.

Vd = Dose / C0

그런데 이 “부피”는 실재하지 않습니다. 같은 1 mg을 넣었을 때 세 약물의 혈장 농도를 비교해 보세요 — 조직에 많이 숨는 약일수록 혈장 농도가 낮게 나오고, Vd는 그만큼 크게 계산됩니다.

임상적으로 Vd가 하는 일은 세 가지입니다. ① loading dose를 정한다(다음 섹션). ② Vd가 크면 약이 조직에 숨어 있어 혈액투석으로 제거되지 않는다(디곡신). ③ 부종·비만·소아처럼 체액 구획이 달라지면 Vd가 변해 초기 용량이 바뀐다.

세 지표의 분업 — 이 실습 전체의 뼈대 Vd → 얼마나 빨리 (loading dose) · CL → 얼마나 많이 (유지용량, 정상상태 농도) · t½ → 얼마나 자주 / 언제 (투여간격, 정상상태 도달·소실 시간). 그리고 t½ = ln2 · Vd / CL — 반감기는 독립된 성질이 아니라 Vd와 CL의 결과입니다.

SECTION 1 CRI — 지속 정맥 주입

약물 B를 constant rate infusion(CRI)으로 투여하려고 합니다. 농도는 계속 올라가지만 제거 속도도 농도에 비례해 함께 커지므로, 어느 시점에 균형이 잡힙니다. 그 농도를 Css(steady state concentration)라 합니다.

1-1 약물 B의 지표

섹션 0에서 구한 값입니다. 이제부터 이 네 숫자만 씁니다.

V1은 투여 직후의 겉보기 부피, Vz는 소실기 기준의 겉보기 부피입니다. 약이 조직으로 퍼지는 데 시간이 걸리기 때문에 둘이 다릅니다(2.3배). 1-4에서 이 차이가 실제 문제가 됩니다.

1-2 목표 농도를 유지하는 주입 속도 Rin

정상상태에서는 들어오는 속도와 나가는 속도가 같습니다. 즉 Rin = Rel = CL · C 이므로:

Rin = CL × Css

약물 B의 치료범위는 10–80 mg/L입니다. 기하평균은 √(10×80) = 28 mg/L이지만, 여기서는 조금 더 보수적으로 Css = 20 mg/L를 목표로 잡겠습니다. 이 농도를 유지하려면 Rin을 얼마로 설정해야 할까요?

Vd 슬라이더를 흔들어 보세요 곡선이 평형에 도달하는 속도는 바뀌지만 평형선의 높이는 꼼짝하지 않습니다. Css = Rin / CL 이므로 정상상태 농도는 CL만의 함수이고 Vd와 무관합니다. Vd가 바꾸는 것은 “언제 도달하는가”뿐입니다.

1-3 Css에 도달하는 데 걸리는 시간 tss

왜 “5 반감기”인지 실험으로 보겠습니다. B-1과 B-2는 같은 약물입니다. 구분하려고 B-1은 파란색, B-2는 주황색으로 형광 표지했습니다.

파란색 B-1을 CRI로 투여해 이미 정상상태에 있습니다. 어느 시점에 B-1을 끊고, 동시에 같은 주입 속도로 주황색 B-2를 투여합니다. 재생 버튼을 눌러 보세요.

  • B-1은 끊긴 순간부터 매 반감기마다 남은 양의 절반씩 사라집니다.
  • 둘은 같은 약물이므로 총량은 계속 Css로 일정합니다.
  • 그렇다면 B-1이 사라진 만큼 정확히 B-2가 채워진 것입니다. 즉 B-2는 목표까지 남은 격차를 매 반감기마다 절반씩 메웁니다.
  • 5 반감기가 지나면 B-1은 3%만 남고(2⁻⁵), B-2는 목표의 97%에 도달합니다.

B-2의 곡선은 아무것도 없는 상태에서 CRI를 시작했을 때의 곡선과 완전히 같습니다. 그래서 정상상태 도달 시간은 용량·주입속도·목표농도와 무관하게 언제나 5 반감기입니다.

1-4 Loading dose — 기다리지 않고 바로 목표에 올리기

tss가 30시간이면 너무 깁니다. 목표 농도에 즉시 올리려면 IV bolus를 먼저 주면 됩니다. 이것이 loading dose(LD)입니다. Vd = Dose / C 를 뒤집으면:

LD = Vd × Css

그런데 어느 Vd를 쓸까요? 아래 버튼으로 바꿔 보고 무슨 일이 생기는지 확인하세요.

정확하게는 정상상태 분포용적 Vss를 써야 하지만, 계산이 어렵고 과용량으로 독성이 나타날 위험이 있습니다. 그래서 실무에서는 가장 보수적인 V1을 쓰고, 부족한 부분은 주입이 채우게 둡니다 — 위 그래프에서 함몰이 치료범위 안에 머무는지 확인해 보세요.

SECTION 2 반복투여 — Intermittent dosing

현실에서는 대부분 정주 펌프 대신 일정 간격으로 반복 투여합니다. 먼저 투여한 용량이 다 빠지기 전에 다음 용량이 들어오면 체내에 약물이 축적됩니다. 각각의 용량은 독립적으로 1차 반응식에 따라 제거됩니다.

2-1 왜 축적되고, 왜 멈추는가

점선은 개별 투여분이 각자 사라지는 모습이고, 실선은 그 합 — 실제 혈장 농도입니다.

  • 실제 농도는 앞선 용량들이 누적되므로 계속 올라갑니다.
  • 하지만 각 용량은 5 반감기가 지나면 남는 것이 없습니다.
  • 따라서 첫 투여로부터 5 반감기가 지나면 더 보탤 과거가 없어져 정상상태에 이릅니다.
  • 투여 간격 τ를 바꿔도 정상상태 도달 시간은 5 반감기로 변하지 않습니다. 직접 확인해 보세요.

2-2 반복투여에서도 loading dose는 똑같이 작동한다

peak와 trough가 생기는 것만 빼면, 거시적으로 약물의 행동은 CRI와 같습니다. 첫 회만 LD로 주면 첫 투여부터 정상상태가 됩니다.

다만 peak와 trough가 있으므로 목표로 삼는 것은 그 사이의 평균 농도, Cavg,ss가 됩니다. LD = Vd × Cavg,ss.

2-3 Cavg,ss는 산술평균이 아니라 AUC로 정의된다

Cavg,ss는 Cmax,ss와 Cmin,ss의 산술평균이 아닙니다. 노출량, 즉 한 주기의 AUC로 정의됩니다.

Cavg,ss = AUC한 주기 / τ

개념적으로는 아래에서 위쪽 면적과 아래쪽 면적을 같게 만드는 수평선입니다. τ를 바꿔 보면 두 면적이 항상 같게 유지되는 것을 볼 수 있습니다.

산술평균 (Cmax+Cmin)/2 와 비교해 보세요. 곡선이 지수적으로 떨어지므로 실제 평균은 항상 산술평균보다 낮습니다.

2-4 반복투여의 정상상태 공식

Cavg,ss = F · Dose / ( CL · τ )

F는 bioavailability(생체이용률)입니다. 정맥이 아닌 경로(SC, IM, PO)로 투여하면 약물 소실이 일어납니다 — 100% 흡수되지 않기도 하고, 위산·장내 세균총· first-pass metabolism·투여 조직에서의 대사가 개입합니다. IV를 F = 1로 정의하고 다른 경로는 상대적으로 결정됩니다.

τ는 dosing interval(투여 간격)입니다. 같은 용량이라도 더 자주 주면 더 잘 축적되어 Cavg,ss가 올라갑니다. 슬라이더로 확인해 보세요.

흡수 속도 ka를 낮춰 보세요. 경구 투여는 흡수에 시간이 걸리므로 peak가 완만해지고 trough가 올라갑니다 — AUC(따라서 Cavg,ss)는 그대로인데 fluctuation만 줄어듭니다. 서방정(ER)이 정확히 이 일을 합니다.

SECTION 3 약력학과 치료 용법 설계

지금까지는 “농도가 어떻게 되는가”(PK)였습니다. 이제 “그 농도가 무엇을 하는가”(PD)를 붙여 실제 처방을 설계합니다.

3-1 Therapeutic window는 어디서 오는가

MEC와 MTC는 임의로 그은 선이 아닙니다. 농도-효과 곡선과 농도-독성 곡선에서 유도된 지점입니다. 아래 기본값은 MEC = 효과 20% 지점, MTC = 독성 위험 10% 지점이 되도록 잡혀 있고, 슬라이더로 곡선 모양을 직접 바꿀 수 있습니다.

Hill 계수 n을 키워 보세요. 곡선이 급해질수록 “효과 있음”과 “독성”의 경계가 가팔라져서 용량 조절의 여유가 줄어듭니다. EC50이 MTC에 가까워지면 치료범위 자체가 사라집니다 — 창을 만드는 것은 두 곡선의 간격입니다.

3-2 처방 설계 — Regimen designer

약물 B의 안전역을 높이고 경구제로 만들어 약물 X를 개발했습니다. 아래 지표를 보고 투여 전략을 세워 보세요.

  1. 목표 Cavg,ss를 정한다 — 처음에는 MEC와 MTC의 기하평균에서 출발하면 좋습니다.
  2. 투여 간격 τ를 정한다 — 환자·보호자가 지시를 지킬 수 있어야 합니다(compliance).
  3. Cavg,ss 공식으로 그 τ에 맞는 1회 용량을 구한다.
  4. 결과인 Cmax,ss와 Cmin,ss가 치료범위 안에 있는지 확인한다.
Cmax,ss = Cavg,ss × kτ / (1 − e−kτ)   ·   Cmin,ss = Cmax,ss × e−kτ

위 공식은 흡수가 순간적으로 일어난다고 가정합니다(IV bolus 기준). 그래서 아래 designer는 기본으로 “즉시흡수 근사”가 켜져 있습니다 — 공식과 숫자가 정확히 일치합니다. 그 스위치를 끄면 실제 경구 흡수(ka)가 반영되어 peak가 낮아지고 trough가 올라갑니다. 즉 이 공식은 Cmax를 과대추정하는 안전측 근사입니다.

3-3 정리 — 무엇이 무엇을 정하는가

정할 것쓰는 지표식안 쓰는 지표
초기 농도를 즉시 올리기 (LD)VdLD = Vd · C / FCL, t½
유지 농도 (Css, Cavg,ss)CLCavg,ss = F·Dose / (CL·τ)Vd
정상상태 도달·소실 시간t½5 × t½용량, τ
Fluctuation (peak/trough 폭)t½, τ, kaCmax/Cmin = ekτCL
임상에서 가장 자주 쓰는 결론 신기능이 나빠지면 CL이 떨어지므로 유지용량은 줄여야 하지만, loading dose는 Vd가 정하므로 그대로입니다. 그리고 t½이 길어졌으니 정상상태 도달과 세척에 더 오래 걸립니다.

SECTION 4 내 실습 요약

여러분이 입력·설정한 값과 계산 결과입니다. 복사해서 보고서에 붙여넣으세요. 입력값은 이 브라우저에 자동 저장되므로 다시 방문해도 남아 있습니다.